药品车间清洁验证常见问题
理论上,每个品种涉及的不同设备的都应有确认的各自的清洁操作规程。但在药品生产实践中,企业不可能也不必要耗费人力、物力、财力对所有涉及到的设备逐个进行确认。这就需要企业根据自身实际情况,在众多的条件中通过风险评估选择并确定Z差条件进行清洁验证。
Z差条件需要考虑的因素有很多,包括:产品或物料的毒性、溶解性、有无颜色与气味、生产的批量及批次,设备的容积大小和几何形状、表面粗糙程度、材质是否容易清洁、是否存在不易清洁的管径及死角部位、是否存在多品种共线等。清洁验证Z差条件的选择需要进行风险评估,Z终确定Z差条件。
清洁方法包括共线产品更换不同产品清洁方法和相同产品不同批次更换的清洁方法、不同生产设备的清洁方法、清洁方式是在线清洁还是离线清洁、清洁剂的选择和种类、清洁时间、清洁程序、清洁操作动作、清洁剂的浓度、清洁剂更换种类的时间间隔、是否需要预洗和检查、清洗后是否需要干燥、清洁后的设备或器具的储存方式及条件、清洁剂是否属于Ⅰ、Ⅱ类溶剂及对环境造成影响等内容。
清洁验证相关取样方法包括淋洗取样法、擦拭取样法、目视检查法等。
淋洗取样法适用于无法采用擦拭取样的区域,取样分析结果可以代表冲洗液中所有被移除的残留物总和。取样过程不会污染设备、取样后无需重新清洗、该方法适用于中药制剂活性成分、清洁剂、生物负载在线分析。由于该法只能检测到溶于冲洗溶剂的残留物,因此必须确保冲洗液接触到所有表面以充分检测残留物。该方法关键之处在于冲洗造成样品稀释,残留的分布位置信息有限,导致无法检出。该方法通常仅限于冲洗整个设备。对旧设备而言,是否有取样口,或者取样口是否容易接近都是要考虑的问题。
擦拭取样法常采用纤维材料擦拭表面,将有残留物的纤维材料置于溶剂中,用经过验证可行的方法分析溶剂中的残留物。选择擦拭棉签前需要评估棉签的性质,如析出物和脱落物。表面残留物的回收率还取决于棉签头部或擦拭巾的大小和形状以及把手弹性和长度。不同材质的回收率试验在此方案进行前必须完成,应由同一个人至少进行三次操作,应大于或等于50%,三次结果的RSD应小于等于20%。为确保产品的安全性,在计算残留量时应以Z低污染的风险,采取回收率Z低的材质作为Z终回收率。
目视检查法尽管直观迅速,能检查到取样不易发现、集中集聚的小面积污染物,可在清洁验证和日常清洁操作中用于评估和证明效果、评估目视检查限度与允许残留限度的关系,适用于一般清洗结果判定;但由于不能定量,主观性强。如某些设备、管道等无法直接观察的表面,需借助光学设备(如纤维内窥镜等)或辅助照明设备检查,故不做单一可接受标准。
制药生产设备种类繁多,各种设备的构造和形状不尽相同。取样点的选择必须具有很强的代表性,取样点的选择至关重要。取样点的选择应考虑的风险因素包括不限于:接触的药物量大、表面粗糙、不光滑的设备区域,清洁剂不易接触的死角、管径从小到大变化区域,设备压力小、流速低区域,易吸附主药或清洁剂区域等。设备存在微生物残留的风险因素还包括排水口和易积水的区域。取样点的选择应在清洁验证方案中详细指定、说明,并用图片、图表和符号标示明确取样点的实际位置。取样点应关注设备的特殊位置结构,如坡度、光滑程度、抛光程度、圆弧角、结合处、盲管、焊缝或密封接缝,以及下料口、冲头、灌装头、管道等处。上述部位清洁剂流速低或不易到达,易吸附残留物,一般情况下选择擦拭取样。
在药品实际生产过程中,清洁后的场地和设备可能存在多种残留物,如活性成分(原料药主成分)、辅料、溶剂、降解产物、清洁剂、溶剂、消毒剂、微生物、细菌内毒素、物理微粒等。在实际清洁验证过程中,往往根据使用相近设备组合的产品进行分类。同一类别的设备组合中选择毒性Z强或者Z难清洁的残留物作为参照物质,并以此作为清洁验证中要清洁的目标,其限度作为清洁验证程度的重要指标。
药品生产企业应根据产品的特性选择合适的检测方法,真实反映清洁效果。清洁验证的方法验证应按照《中国药典》附录9101的规定参照“杂质测定”定量或限度的方法进行验证,涵盖准确性、精密度、专属性、线性和范围,及定量限、检测限等内容。涉及到药典方法如细菌内毒素、微生物限度检验方法,需要确认方法适用性,不需要进行方法学验证。
清洁验证过程中涉及的所有设备的仪器仪表必须进行校准,确保获得数据参数的准确性。相关分析方法的选取应考虑被检测物质的性质、及方法本身的灵敏度是否满足检测出限度范围内的残留物或污染物。常用清洁验证分析方法有高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)、分光光度法(UV)、总有机碳(TOC)检测法、电泳分析法、pH 值和电导率检测法等。高效液相色谱法(HPLC)具有专属性高、灵敏度高、检出限低等特点。对于组分明确、纯度高的品种来说,基本能反映清洁效果。但检测所用设备、对照品等成本较为昂贵,可能分析时间相对较长。薄层色谱法(TLC)具有专属性高、灵敏度高、可定量的优点。但终点目视无法定量,且样品制备时间相对较长。分光光度法(UV)专属性较高,灵敏度高;但无法定量检测。总有机碳(TOC)检测法可在线监测测定包括水溶性物质在内的有机物残留,样品可快速周转,在中药制剂清洁验证中较常用;但仅适用水溶性样品,且专属性较差。电泳分析法对生物药品有专属性,检测灵敏度高;但存在检测成本昂贵、不能处理变性蛋白质、样品周转时间长的不足。pH 和电导率检测法常用于在线清洗系统的清洗终点判断,优点是可快速测定和在线监测,经济方便且应用广泛;但仅适用水溶性样品,专属性较差。
部分生产企业清洁验证工作中的残留物检测用样品处理方式、分析方法选择上存在一定问题,如某企业未对残留量的分析方法进行确认;某企业清洁残留限检测方法验证报告中样品处理方法为“棉签加入10mL 水中,超声处理10 min”,与擦拭样品检验原始记录中样品处理方法不一致;某企业残留检验项目不合理(如仅对清洁剂残留进行检测、仅进行目视残留检测、设备碱液浸泡清洗后不测试pH值等),具体限度数值(如紫外吸光度小于特定数值等)制定依据不充分,未按验证方案规定项目进行全项检测等。
从事相关清洁验证的人员的组成和组织情况是确保清洁验证有效实施的S要条件。对于参与清洁验证的相关人员,特别是与清洁验证相关设备清洁的操作人员,必须对相关的清洁操作规程进行严格培训。取样操作人员要求接受过清洁验证方案培训,熟悉取样位置和取样方法,能解释取样过程中的要求和程序的基本原理,应定期再培训和并通过考核。绝大多数企业在清洁验证工作人员组建和培训方面较为重视,但一些企业在对从事相关清洁验证的人员的培训内容不够全面和细致,如某企业取用于测 TOC 样品的操作人员不熟悉在取样前应避免使用乙醇消毒手套,以免对样品造成的污染的相关知识;某企业对执行取样方法验证中的棉签擦拭操作的人员的培训内容未见回收率实验考核。
六、开展有效的清洁验证工作是降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险的一项重要举措。根据风险评估结果来确定清洁验证方法可进一步保障药品生产质量,并在此基础上提高清洁验证效率,减少清洁验证工作量,进一步降低成本、提升企业生产效率。同时,药品检查员在各类药品生产企业检查过程中,也应基于风险对清洁验证的有关内容开展有针对性的检查,进一步提升现场检查工作质量。
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